Trong mùa cuối cùng của "The Strain," thế giới đã chìm vào bóng tối dưới sự cai trị của The Master và đội quân strigoi của hắn. Những người sống sót còn lại của nhân loại đang phải đấu tranh để tồn tại trong một thế giới đầy ác mộng. Tiến sĩ Ephraim Goodweather, Fet, Setrakian và các đồng minh của họ phải tập hợp cho một cuộc chiến cuối cùng chống lại các thế lực tà ác áp đảo. Khi tình thế trở nên cấp bách nhất, họ phải đối mặt với những kẻ thù cũ, hình thành những liên minh mới và thực hiện những sự hy sinh không thể tưởng tượng để cứu nhân loại khỏi sự tuyệt chủng.